2026年10月，中国科学院上海营养与健康研究所癌症基因组学研究组副研究员魏言欢联合南方科技大学讲席教授王泽峰在学术期刊Pharmacological Research发表了题为“Pan-cancer splicing landscape identifies that the alternative splicing of SLK regulates cancer metastasis”的研究论文。该研究通过泛癌可变剪接全景分析，发现剪接失调的基因在细胞迁移相关过程中显著富集且编码结构相似的支架蛋白，并以其中剪接失调最为普遍的支架蛋白之一SLK为对象开展研究，发现其在多种癌症中发生由短异构体（SLK-S）向长异构体（SLK-L）的“剪接转换”，并证明这一转换是调控癌症转移的关键分子事件；靶向该剪接开关的反义寡核苷酸（ASO）可在小鼠模型中有效抑制癌症转移，为基于剪接操控的抗癌治疗提供了新靶点与新思路。

可变剪接（alternative splicing）能使单个基因产生多种信使RNA异构体，是蛋白多样性的重要来源。剪接失调是癌症的分子标志之一，但多数异常剪接基因的功能至今不明。研究团队对TCGA数据库中14种具有足够配对癌旁样本的常见癌症进行全转录组剪接分析，发现跨癌种普遍失调的剪接基因显著富集于细胞迁移相关过程。更有意思的是，通过AlphaFold结构预测显示多个普遍失调的基因编码结构相似的支架蛋白，提示支架蛋白的可变剪接可能系统性地参与了癌症转移调控。  在上述普遍失调的支架蛋白中，研究团队挑选了剪接改变最为显著的基因之一SLK作为代表开展概念验证。SLK（STE20-like kinase）编码一种兼具激酶和支架蛋白功能的分子，但其可变剪接在癌症中的意义此前一直不清楚。

研究团队随后通过异构体特异性siRNA和CRISPR基因组编辑等手段操控异构体表达，在细胞和动物模型中系统比较了两种异构体的功能：SLK-L显著促进癌细胞的增殖、迁移、侵袭与体内转移，而SLK-S则有助于维持细胞正常状态、显著抑制转移，表明这一剪接开关是癌症转移的关键调控事件。

机制研究显示，两种异构体均保留激酶活性，功能差异主要源于支架功能不同：SLK-S与细胞间紧密连接蛋白occludin的结合能力约为SLK-L的3.4倍，SLK-L可能通过竞争性结合干扰细胞紧密连接的稳定性，从而驱动转移；上游剪接调控因子为RNA结合蛋白RBFOX2。尤为重要的是，靶向第13号外显子剪接位点的ASO可将SLK剪接从SLK-L“拨回”SLK-S，在细胞实验和C-NKG小鼠转移模型中均显著抑制癌症转移，展现出一定的治疗潜力。

研究揭示了SLK作为癌症中剪接失调的“共性”基因之一的生物学后果与分子机制，并描绘了一种不同于经典“催化开关”的支架蛋白剪接转换模式——该剪接转换并不改变激酶活性本身，而是重编程支架蛋白的结合界面与互作伙伴。此外，研究提示SLK剪接开关有望成为癌症诊断与治疗的潜在靶标，而靶向剪接的ASO策略也为抗转移治疗提供了新的方向，其在更多癌种及临床场景中的转化价值有待进一步评估。

中国科学院上海营养与健康研究所博士生赵阳阳，博士毕业生胡玥、张思蕊为论文共同第一作者，魏言欢副研究员以及南方科技大学王泽峰教授为共同通讯作者。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海市自然科学基金以及中国科学院战略性先导科技专项的资助。合作单位包括南方科技大学和大连医科大学。

    论文链接：https://doi.org/10.1016/j.phrs.2026.108423 

图：泛癌可变剪接全景分析揭示“共性”剪接失调基因SLK调控癌症转移的生物学功能和分子机制

推送单元：癌症基因组学研究组、科技规划与任务处