11月4日，中国科学院上海营养与健康研究所副研究员魏言欢、南方科技大学王泽峰团队在学术期刊Nature Communications发表了题为“Systematic screen of RNA binding proteins that enhance circular RNA translation”的研究论文。该研究开发了可定向招募的环状RNA翻译报告系统，系统筛选鉴定了68个能够增强环状RNA翻译的RNA结合蛋白，构建了从氨基酸序列预测翻译激活因子的机器学习模型，并证明这些因子以IRES依赖的方式促进环状RNA翻译，为环状RNA治疗药物的翻译效率优化提供了新工具与设计原则。

环状RNA（circular RNA）是一类由反向剪接产生的共价闭合RNA分子，凭借更高的稳定性和更低的免疫原性，被视为新一代RNA治疗的理想载体。然而，环状RNA缺乏帽子结构，其翻译主要依赖内部核糖体进入位点（IRES）驱动，翻译效率普遍偏低，成为制约其治疗应用的主要瓶颈。与线性mRNA类似，IRES介导的翻译通常需要一类被称为ITAF的反式作用因子辅助，但此前能够增强环状RNA翻译的反式因子仍缺乏系统鉴定。

研究团队构建了环状荧光素酶报告系统，并利用可编程的PUF RNA结合结构域，将候选RNA结合蛋白定向招募到环状RNA上定量检测其翻译调控活性。基于已知的1542个人类RNA结合蛋白与核糖体关联蛋白的交集及文献筛选，研究团队从中精选110个候选蛋白开展系统筛选，发现其中68个蛋白能显著增强环状RNA的翻译效率（提升30%以上），且功能富集于翻译起始、RNA加工和核糖体生成等过程；其中仅14个为此前已报道的ITAF，其余54个为新鉴定的翻译激活因子。

在此基础上，研究团队以活性最强的候选之一LARP7为例开展深入验证：将LARP7的内源结合序列插入环状RNA后，可招募细胞内源的LARP7并显著增强IRES依赖的翻译，而敲低LARP7则使翻译水平下降，证明这类因子确实可作为功能性ITAF发挥作用。蛋白片段分析进一步显示，部分激活因子的片段（包括无注释结构域的内源无序区）即可重现全长蛋白的活性，提示其翻译激活能力难以仅凭已知结构域预测。

为进一步挖掘潜在的翻译激活因子，研究团队结合实验筛选数据与机器学习方法，建立了基于蛋白质氨基酸序列特征的预测模型。该模型通过分析单肽、二肽和三肽的组成频率，学习与翻译激活功能相关的序列特征，在交叉验证中取得了超过70%的分类准确率。利用这一模型，研究团队进一步分析了1432种尚未经过实验筛选的人类RNA结合蛋白，预测出398种潜在的翻译激活因子，实验验证结果均促进环状RNA的翻译。研究团队还进一步利用CVB3、EMCV、HCV、CSFV四种代表性病毒IRES的报告系统证明，这些翻译激活因子的活性强烈依赖于IRES的类型，提示可按“IRES—激活因子”配对原则优化环状RNA设计。

王泽峰团队在环状RNA翻译领域深耕十余载，做出多个开创性贡献。2015年，该团队首次发现外源环状RNA可以在哺乳动物细胞内翻译蛋白；2017年，团队首次报道m⁶A修饰可驱动内源环状RNA翻译；2022年，利用Ⅱ型内含子PIE系统构建环状RNA表达平台，将环状RNA翻译推广至工业级应用；同年，又系统鉴定了能促进非帽依赖翻译的短IRES样序列；2026年，系统性筛选调控环状RNA翻译的顺式元件CiTIs；同年，此研究工作又系统筛选了调控RNA翻译的反式因子，显著拓展了非帽依赖性翻译调控因子的范畴，为环状RNA合成生物学提供了可编程的工具箱：一方面，可在环状RNA中嵌入特定激活因子的结合序列，通过招募内源因子提升翻译效率，避免过表达外源蛋白带来的安全风险；另一方面，利用激活因子在不同细胞类型中的表达差异，在IRES中嵌入相应的结合元件，有望实现仅在特定细胞（如T细胞）中开启的环状RNA翻译，为肿瘤等疾病的精准治疗提供新策略。目前该研究主要基于人工报告系统，后续将在内源环状RNA和动物层面开展更深入的验证。

中国科学院上海营养与健康研究所博士毕业生陆倩云、王斯琪、叶言文为论文共同第一作者，魏言欢副研究员和南方科技大学讲席教授王泽峰为共同通讯作者。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金与比尔及梅琳达·盖茨基金会疫苗研发联合项目的资助。合作单位包括南方科技大学、上海环码生物医药有限公司等。

论文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-77614-w 

图注：系统鉴定促进环状RNA翻译的RNA结合蛋白

推送单元：癌症基因组学研究组、科技规划与任务处