11月10日，中国科学院上海营养与健康研究所王跃祥研究组在国际期刊Gut在线发表了题为“HIC1-driven transcriptional dependency in gastrointestinal stromal tumors”的研究论文。该研究打破了癌症中高甲基化蛋白1（HIC1）作为传统抑癌基因的认知，揭示了其在胃肠间质瘤（GIST）中“反转为促癌转录因子”的全新机制，并系统阐明了其维持 KIT 癌蛋白高表达的分子网络，为破解GIST靶向治疗耐药难题提供了新策略。

GIST是最常见的胃肠道间叶源性肿瘤，近年来发病率逐年增加。激酶抑制剂伊马替尼是GIST的标准一线治疗方案，伊马替尼通过抑制肿瘤细胞、重塑微环境和远端器官显著提高了晚期病人的5年生存率。伊马替尼耐药具有显著异质性，KIT的再次激活是其主要机制。伊马替尼耐药后尽管有二线、三线和四线激酶抑制剂，但临床获益有限，“肿瘤细胞究竟是如何持续维持 KIT 癌蛋白的高表达，有无干预策略”成为长期悬而未决的科学难题。

在王跃祥研究员指导下，博士后曾春玲、熊阳杰和博士研究生蓝皓琦等人，通过整合多组学、CRISPR筛选与DNA甲基化筛选，成功锁定HIC1为GIST的核心转录依赖因子。值得注意的是，在其他肿瘤（如胰腺癌）中因高甲基化而沉默的抑癌基因HIC1，在GIST中却因启动子DNA低甲基化而高表达。机制研究表明，HIC1扮演了“总开关”的角色，它直接结合KIT、ETV1等核心特征基因的启动子和增强子，并募集RNA 聚合酶Ⅱ驱动转录，从而维持肿瘤的恶性增殖。基因工程小鼠实验进一步证实，在GIST前体细胞中过表达Hic1可直接加速肿瘤进展。

在明确机制后，团队通过高通量化合物筛选，找到了破局的关键：已上市的药物拓扑替康。拓扑替康能够直接结合ENPP2，进而强效抑制HIC1-KIT信号轴。在一线至四线激酶抑制剂耐药患者来源的移植瘤模型及基因工程小鼠模型中，拓扑替康展现了强效的单一用药抗肿瘤活性。这一发现不仅揭示了拓扑替康独立于其经典拓扑异构酶抑制活性的新机制，更为晚期耐药GIST患者提供了一条具有临床转化潜力的治疗新路径。

该研究拓展了对HIC1生物学功能的认知，证明了靶向KIT转录依赖性治疗GIST的可行性。

中国科学院上海营养与健康研究所博士后曾春玲、熊阳杰和博士研究生蓝皓琦为论文共同第一作者，王跃祥研究员和美国哈佛医学院 Jonathan Fletcher 教授为共同通讯作者。该研究得到了上海交通大学医学院附属仁济医院曹晖教授、汪明教授及其团队以及中国科学院上海营养与健康研究所胡国宏研究员、秦骏研究员、王莹研究员的大力支持，得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、中国科学院及上海东方英才等项目的资助，并获得了营养与健康所所级公共技术中心分析测试技术平台及实验动物技术平台的支持。

原文链接： https://gut.bmj.com/content/early/2026/11/10/gutjnl-2026-338595

图：胃肠间质瘤中HIC1 的促癌作用以及靶向HIC1-KIT 轴的干预策略

推送单元：王跃祥研究组、科技规划与任务处