10月8日，中国科学院上海营养与健康研究所周章森研究组、鲁明研究组联合香港理工大学朱玉燕团队，在Nature Communications在线发表题为“ACAT1/SOAT1 governs mitochondrial dynamics and thermogenesis via the mTOR-MFN2-USP2 axis in brown adipocytes”的研究论文。该研究揭示mTOR-MFN2-USP2信号轴介导胆固醇代谢调控棕色脂肪线粒体动力学与产热功能，为肥胖及相关代谢疾病提供潜在干预靶点。

肥胖及相关代谢疾病在全球范围内高发，其根源在于机体长期能量摄入大于消耗。棕色脂肪组织（BAT）依靠UCP1介导适应性产热，将化学能转化为热能，对抗肥胖与代谢紊乱。胆固醇既是细胞膜的重要组分，也参与细胞信号调控，但棕色脂肪如何感知胆固醇代谢变化、调控产热功能，此前尚不明确。

研究发现，西方饮食刺激可上调小鼠棕色脂肪组织中ACAT1表达。棕色脂肪细胞特异性Acat1敲除小鼠，面对急性冷刺激时体温维持能力下降，产热与能量消耗受损；在西方饮食诱导肥胖模型中，小鼠体重增长更快，糖代谢紊乱加剧。线粒体电镜与三维重构结果显示：野生型棕色脂肪线粒体体积偏小、近球形；ACAT1缺失后线粒体显著膨大，线粒体形态稳态遭到破坏。

结合蛋白质组学、免疫共沉淀、磷酸化修饰分析等手段，团队阐明分子机制：ACAT1缺失造成胞内胆固醇蓄积，进而激活mTOR信号通路，促使MFN2蛋白Ser200位点发生磷酸化；磷酸化的MFN2招募去泛素化酶USP2，USP2介导MFN2去泛素化、抑制其蛋白降解，造成MFN2大量累积，诱导线粒体过度融合、内质网-线粒体接触位点形成，并重塑线粒体膜磷脂组分。

该研究打通胆固醇代谢与棕色脂肪线粒体动力学的调控关联，阐明了mTOR-MFN2-USP2轴在维持棕色脂肪线粒体稳态和产热中的关键作用，完善了脂质代谢调控线粒体动态的分子框架，为靶向线粒体功能干预肥胖相关代谢疾病提供理论依据。

中国科学院上海营养与健康研究所博士研究生段玮为该论文第一作者；周章森研究员、鲁明研究员，香港理工大学朱玉燕教授为该论文共同通讯作者。研究工作得到中国科学院上海营养与健康研究所应浩研究员、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心李伯良研究员、美国达特茅斯学院Ta-Yuan Chang教授以及上海交通大学基础医学院赵旭贇教授的支持与帮助。该研究获得科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国科学院战略性先导科技专项、上海市科学技术委员会项目资助；同时得到营养与健康所所级公共技术中心、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心电镜平台的技术支撑。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-78424-w

图：ACAT1介导的胆固醇水平调控棕色脂肪细胞线粒体稳态的模式图

（图注：ACAT1 负责酯化胞内过量胆固醇，维持胆固醇稳态与线粒体正常动力学。当 ACAT1 缺失或被抑制，细胞内游离胆固醇水平升高，激活 mTOR 通路，驱动 MFN2 在 Ser200 位点磷酸化；该磷酸化修饰招募 USP2，实现 MFN2 去泛素化与蛋白稳定，进而诱导线粒体过度融合、内质网线粒体接触形成及膜磷脂重塑，最终抑制棕色脂肪呼吸及低温诱导产热，加重饮食诱导的代谢功能障碍。）

推送单元：周章森研究组、科技规划与任务处