8月13日，中国科学院上海营养与健康研究所陈雁研究组在国际学术期刊American Journal of Physiology-Cell Physiology上在线发表题为Physiological functions of MCT1 and MCT4 in intramuscular lactate shuttle, exercise performance, and glucose disposal的研究论文。该研究在前期工作基础上，通过骨骼肌特异性MCT1/4双基因敲除小鼠模型，揭示了MCT1与MCT4共同介导的肌内乳酸穿梭对维持骨骼肌质量、运动耐力及胰岛素敏感性的关键生理作用。

在骨骼肌中，乳酸主要由糖酵解型肌纤维产生，后被氧化型肌纤维摄取利用，这一过程被称为“肌内乳酸穿梭”。该过程主要由单羧酸转运蛋白MCT1和MCT4协同完成。陈雁团队前期在Science Advances发表的研究曾发现，骨骼肌特异性敲除MCT1后，小鼠反而表现出运动耐力增强、氧化型肌纤维比例增加等表型。然而，骨骼肌特异性敲除MCT4的小鼠在正常饮食条件下整体代谢表型轻微：仅表现为运动后血乳酸水平升高幅度降低而肌内乳酸蓄积增加，而体重、体成分、肌肉重量及糖耐量与野生型相比均无显著差异。这一结果与MCT1单敲除小鼠的显著代谢改善形成对比，提示MCT1与MCT4之间存在功能代偿，从而维持肌内乳酸稳态。

为探究这一问题，研究团队进一步构建了骨骼肌特异性MCT1/4双敲除小鼠。结果显示，当MCT1与MCT4同时缺失、肌内乳酸穿梭被完全阻断时，小鼠呈现显著表型：瘦体重和肌肉重量显著下降，跑台运动至力竭的距离大幅缩短，四肢握力亦显著降低。以上表型提示，完整的肌内乳酸穿梭是维持骨骼肌结构完整性与收缩功能的生理必需机制。

在代谢调控层面，研究团队发现MCT1/4双敲除小鼠在胰岛素耐受实验中表现出血糖下降幅度显著增加的现象，提示胰岛素刺激的葡萄糖处置能力增强。免疫荧光染色显示，胰岛素刺激后双敲小鼠骨骼肌中GLUT4的质膜定位显著增加；荧光葡萄糖类似物2-NBDG摄取实验进一步证实双敲小鼠的肌内葡萄糖摄取能力明显提升。双敲除小鼠骨骼肌中AMPK及其下游靶蛋白ACC的磷酸化水平显著升高，提示AMPK依赖的GLUT4膜转位可能作为代偿机制，在乳酸可利用性降低时促进葡萄糖摄取以维持细胞能量供应。

该工作不仅是对前期MCT1单敲除研究的必要延伸与深化，更为运动医学领域理解乳酸代谢与肌肉适应、运动表现之间的关系提供了新的理论框架，提示靶向调控肌内乳酸转运可能为改善运动耐力不足及肌肉萎缩等相关临床问题提供潜在干预策略。

中国科学院上海营养与健康研究所陈雁研究员为论文的通讯作者，博士研究生王子楠为论文的第一作者。该研究得到了科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金委重点、上海市市级科技重大专项项目的资助，同时得到了中国科学院上海营养与健康研究所所级公共技术中心分析测试技术平台及实验动物技术平台的支持。

图：MCT1和MCT4对于骨骼肌乳酸穿梭、运动能力和代谢稳态的调控作用

    论文链接：http://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42595740

推送单元：陈雁研究组、科技规划与任务处