8月6日，中国科学院上海营养与健康研究所陈雁研究组在国际学术期刊Diabetes & Metabolism Journal在线发表题为“FAM151A Regulates Insulin Secretion in Pancreatic β-Cells and Is Implicated in Pathogenesis of Type 2 Diabetes Mellitus”的研究论文。该研究首次揭示一个未报道过的基因FAM151A通过调控β细胞核心代谢网络影响胰岛素分泌功能，为2型糖尿病的干预治疗提供了潜在新靶点。

2型糖尿病占糖尿病总患病人数的90%以上，其病理特征通常表现为外周组织胰岛素抵抗及β细胞功能衰竭。尽管β细胞分泌障碍是2型糖尿病进展至需外源性胰岛素治疗的关键环节，但其深层分子机制尚未被完全阐明。近年来，单细胞RNA测序技术揭示了胰岛内分泌细胞的显著异质性，为发现调控β细胞功能的新型因子提供了重要工具。

延续研究组前期工作（Wei et al, Science Bulletin, 2021），研究团队首先通过单细胞RNA测序分析野生型、早期及晚期db/db小鼠胰岛，发现Fam151a主要富集于成熟β细胞亚群，并在糖尿病状态下显著下调。该现象进一步在db/db小鼠、高脂/高糖饮食小鼠、高脂饮食小鼠胰岛以及高糖处理的大鼠胰岛素瘤细胞INS-1E中得到验证，提示FAM151A与糖尿病条件下β细胞功能受损密切相关。免疫荧光结果表明，FAM151A是定位于内质网膜的单次跨膜蛋白。

在功能验证中，研究团队从细胞和动物两个层面证实了FAM151A对β细胞胰岛素分泌的重要作用：在INS-1E细胞中，FAM151A缺失导致胰岛素原和胰岛素在胞内积累，葡萄糖刺激和氯化钾刺激下的胰岛素分泌均显著受损，并伴随最大呼吸能力和糖酵解水平下降。在β细胞特异性敲除FAM151A基因的正常饮食成年小鼠中，研究团队观察到葡萄糖耐量受损并随年龄增长加重，葡萄糖刺激下的双相胰岛素分泌功能显著受损、胞质Ca²⁺信号及ATP含量均明显下降，同时电镜结果显示胰岛素囊泡的成熟状态及亚细胞分布出现异常；而胰岛素敏感性、胰岛形态及β细胞特征基因表达未见显著改变。代谢组学分析进一步揭示，FAM151A缺失会扰乱糖酵解-磷酸戊糖途径－嘌呤代谢，导致ADP和AMP升高，ATP/ADP比值降低。以上结果从代谢层面解释了FAM151A缺失导致胰岛素分泌障碍的可能机制。

综上，该研究首次确立FAM151A为胰腺β细胞胰岛素分泌的关键调控因子，提出“FAM151A缺失→代谢网络紊乱→ATP/ADP比值下降→钙信号减弱→胰岛素囊泡异常积累→糖耐量受损”的病理机制链条，揭示了FAM151A维持β细胞胰岛素分泌功能的重要作用。

中国科学院上海营养与健康研究所陈雁研究员为论文的通讯作者，博士研究生朱婧和复旦大学附属眼耳鼻喉科医院李晨晨博士为该论文的共同第一作者。该研究得到了科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金委重点、上海市市级科技重大专项项目的资助，以及浙江大学孟卓贤教授团队、中国科学院上海营养与健康研究所所级公共技术中心分析测试技术平台、实验动物技术平台的技术支持。

图：FAM151A通过影响细胞内代谢调控β细胞胰岛素分泌

论文链接：http://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42556431

推送单元：陈雁研究组、科技规划与任务处