5月25日，国际学术期刊Signal Transduction and Targeted Therapy 在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所尹慧勇研究团队的最新研究成果，题为“Fructose 1-phosphate inhibits mannose phosphate isomerase to suppress hepatocellular carcinogenesis”。该研究揭示了在果糖-1，6-二磷酸醛缩酶B（ALDOB）缺失背景下，果糖代谢中间产物果糖-1-磷酸（F1P）通过靶向抑制甘露糖磷酸异构酶（MPI），破坏蛋白质N-糖基化并诱导内质网应激，从而抑制肝细胞癌发生的新机制，为靶向代谢脆弱性的肝癌治疗提供了潜在策略。

肝细胞癌（HCC）是一种典型的代谢重编程驱动型肿瘤，其发生发展伴随着糖代谢、脂质代谢及氨基酸代谢的系统性重塑。果糖作为现代膳食的重要组成部分，其在肝癌发生中的作用长期存在争议：一方面，动物研究提示高果糖摄入可能促进肿瘤发生；另一方面，人群流行病学数据显示果糖摄入与肝癌风险呈负相关。

尹慧勇研究团队前期发现ALDOB表达下降可以促进磷酸戊糖途径（Pentose Phosphate Pathway, PPP）决速酶6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）（Li et al, Nature Cancer, 2020）和蛋白激酶AKT的活性（He et al, Plos Biology, 2020），导致肝癌细胞的糖酵解及PPP代谢增强；同时ALDOB表达下调也可以促进胰岛素受体（Insulin Receptor, IR）的磷酸化及IR入核，进而上调肝癌细胞脂代谢并促进肝癌的发生发展（Liu et al, Hepatology, 2021）。此外，ALDOB表达下调通过表观遗传调控促进TGF-β的转录表达，进而引起肝癌微环境中效应T细胞的耗竭，促进肝细胞癌（Yin et al, Hepatology, 2025）。然而，肝癌肿瘤细胞ALDOB下调甚至缺失在补充膳食果糖的环境下对肝癌肿瘤细胞影响及具体机制仍需进一步研究。

研究团队通过转录组学、代谢通量分析及空间转录组与单细胞测序等多组学手段发现，尽管果糖代谢通路整体下调，肝癌细胞仍保留部分果糖摄取和磷酸化能力（SLC2A2⁺/KHK⁺），但由于ALDOB缺失，导致F1P在细胞内异常积累。进一步的体内外实验表明，膳食补充果糖在肝细胞特异性ALDOB敲除小鼠中显著抑制肝癌发生，而这一效应依赖于F1P的生成。机制研究发现，F1P可直接结合并抑制MPI活性，从而阻断由果糖-6-磷酸向甘露糖-6-磷酸的转化，进而抑制蛋白质N-糖基化。N-糖基化缺陷导致内质网蛋白折叠异常，激活未折叠蛋白反应（UPR）及内质网应激通路，最终诱导肿瘤细胞凋亡。在分子层面，研究团队通过有限蛋白水解质谱（LiP-sMap）、分子对接及酶活性分析等手段，鉴定MPI为F1P的关键靶蛋白，并证实F1P可竞争性结合MPI关键位点（Arg295），从而抑制其催化活性。值得注意的是，该研究还通过虚拟筛选鉴定出临床药物Ebselen可作为MPI抑制剂，模拟F1P作用，从而为靶向MPI的抗肿瘤治疗提供了可转化的药物基础。

综上，该研究揭示了在暴露果糖的肝癌中“ALDOB缺失—F1P积累—MPI抑制—N-糖基化受损—内质网应激—细胞凋亡”的全新代谢调控轴，提出了果糖在特定代谢背景下具有抗肿瘤作用的新观点，为基于代谢重编程的肝癌精准治疗提供了重要理论依据。

中国科学院上海营养与健康研究所博士毕业生、成都天府锦城实验室博士后王永强，中南大学湘雅医院-香港城市大学联合培养博士研究生张向阳，中国科学院上海营养与健康研究所博士毕业生、潍坊市人民医院助理研究员王宁宁为该论文的共同第一作者。香港城市大学生物医学院生物医学科学系尹慧勇教授、董氏生物医学科学研究中心助理教授（研究）仲珊珊博士为论文的共同通讯作者。

该研究工作得到了中国科学院上海营养与健康研究所陶用珍副研究员、杨立峰研究员、周章森研究员，纽约大学朗格尼医学中心Marcus D. Goncalves教授，中南大学湘雅医院曾珊与申竑教授，上海长征医院李圣贤教授，上海仁济医院秦俊教授等专家的帮助。同时也得到了中国科学院上海营养与健康研究所所级公共技术中心分析测试技术平台和实验动物技术平台，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心电镜平台，国家蛋白质中心（上海），成都天府锦城实验室等单位的支持。该工作还得到了国家自然科学基金专项项目、深圳医学科学院原创项目、香港城市大学、香港研究资助局等项目的支持。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02695-4

图：膳食果糖在ALDOB低表达的HCC细胞内积累F1P，抑制MPI活性并削弱M6P/GDP-M6P供给，进而影响蛋白N-糖基化、诱导内质网应激和细胞凋亡；ebselen靶向MPI/N-糖基化轴可产生抗HCC效应。

推送单元：科技规划与任务处