8月10日，中国科学院上海营养与健康研究所周章森研究组与冯英研究组合作，在国际学术期刊Hepatology在线发表题为“Hepatocyte hnRNPK preserves mitochondrial integrity to restrain liver injury and fibrosis”的研究论文。该研究揭示了RNA结合蛋白hnRNPK通过调控Opa1前体mRNA可变剪接维持肝细胞线粒体稳态，进而抑制肝星状细胞活化的全新分子机制，鉴定出不依赖致病诱因的慢性肝病通用治疗新靶点。

肝纤维化是各类慢性肝病进展为肝硬化甚至肝癌的关键病理阶段。不同病因所致肝纤维化缺乏统一的核心驱动机制，临床上仍缺少能够有效逆转纤维化的治疗手段。现有研究大多聚焦肝星状细胞（HSC）的直接活化，而肝细胞损伤向基质细胞传递损伤信号的上游调控机制尚不明确。

该研究在人临床样本与多种小鼠肝纤维化模型中均观察到肝细胞内hnRNPK蛋白水平显著下调。这一分子改变在代谢相关脂肪性肝炎（MASH）、酒精性肝病（ALD）、慢性乙型肝炎（HBV）感染、药物性肝损伤（DILI）等不同病因模型中均存在，是肝纤维化进程中保守的分子特征。肝细胞特异性Hnrnpk敲除小鼠在普通饮食条件下即可自发发生进行性肝损伤、肝脏炎症与纤维化，证明hnRNPK缺失是推动肝纤维化进展的核心驱动因素。

机制研究结合单细胞核RNA测序、空间代谢组学及三维电镜重构等技术手段，证实hnRNPK可直接结合Opa1前体mRNA，促进其外显子4b跳跃，保障功能性长型OPA1（L-OPA1）蛋白正常表达；hnRNPK缺失会造成外显子4b异常保留，L-OPA1 蛋白水平下降，诱导线粒体碎片化，并产生特征性“球形线粒体（spheroid）”病理结构；受损线粒体释放的mtDNA激活cGAS-STING炎症通路。同时，携带线粒体碎片的组分释放至胞外，共同激活肝星状细胞，最终推动肝纤维化乃至肝癌发生。

基于上述机制的发现，研究团队开展体内干预验证。利用AAV在肝细胞中过表达hnRNPK或剪接变体Opa1-V4（缺失外显子 4b），可重建线粒体动力学，抑制肝脏炎症，并在CCl₄损伤、饮食诱导的肝纤维化动物模型中实现纤维化逆转。此外，线粒体融合激动剂处理同样能够在多种模型中缓解肝纤维化，充分证实hnRNPK-Opa1线粒体轴可作为跨病因肝纤维化的通用干预靶点。

此研究首次将RNA可变剪接调控、线粒体稳态失衡与肝星状细胞活化建立关联，解析了不同诱因肝纤维化背后的共性发病机制，为慢性肝病的防治提供新的理论基础，具备重要的临床转化潜力。

中国科学院上海营养与健康研究所彭倩博士为论文第一作者，周章森研究员、冯英研究员为论文通讯作者。该研究得到中南大学湘雅第二医院蒋永芳教授、王素娟博士，重庆医科大学季业伟教授，吉林大学中日联谊医院高宇飞教授，中国科学院上海营养与健康研究所鲁明研究员、周犇研究员、杨立峰研究员、丁秋蓉研究员和李于研究员的支持与帮助。研究得到科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国科学院战略性先导科技专项、上海市科学技术委员会项目等的资助，同时得到中国科学院上海营养与健康研究所所级公共技术中心、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心电镜平台的技术支撑。

论文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42574532/

图：hnRNPK缺失破坏肝细胞线粒体完整性促进肝纤维化的模式图

（注：在多种病因诱导的肝纤维化进程中，肝细胞hnRNPK表达下调，造成Opa1前体mRNA发生外显子4b异常保留，L‑OPA1蛋白水平下降，诱导线粒体碎片化并产生特征性球形病理线粒体；受损线粒体进一步激活下游信号，促使肝星状细胞活化，推动肝纤维化发生发展。靶向干预hnRNPK‑Opa1信号轴重建线粒体动力学，抑制肝纤维化进展。）

推送单元：周章森研究组、科技规划与任务处