1月28日，中国科学院上海营养与健康研究所章海兵研究组在国际学术期刊Advanced Science在线发表了题为 “Cleavage-Resistant CYLD Protects Against Autoimmune Hepatitis” 的研究论文。该研究首次揭示了去泛素化酶CYLD在自身免疫性肝炎中的关键调控作用，发现CYLD蛋白剪切是驱动肝脏炎症反应的重要分子开关，并系统阐明了“CYLD–MEK1/2”信号轴在免疫介导性肝损伤中的关键作用机制，为自身免疫性肝炎的精准干预提供了新的理论基础和潜在靶点。

自身免疫性肝炎是一类由免疫系统异常激活引起的肝脏炎症性疾病，且疾病持续活动可进展为肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌。当前临床治疗主要依赖免疫抑制策略，但部分患者疗效有限且易复发，其分子致病机制尚未完全阐明，严重限制了靶向治疗药物的开发。因此，深入解析发病机制对开发新型治疗策略、突破临床困境至关重要。

研究人员在刀豆蛋白A（ConA）诱导的小鼠自身免疫性肝炎（EAH）模型中发现，疾病进程伴随CYLD蛋白水平显著下降及特异性剪切片段产生。该过程由Caspase-8介导，并发生在CYLD的Asp215位点。通过构建抵抗剪切的突变型CYLD（Cyld^D215A/D215A）小鼠，研究人员发现阻断CYLD剪切可显著缓解肝组织坏死和炎症反应，增强小鼠对免疫性肝损伤的耐受能力。利用骨髓移植实验与细胞特异性点突变小鼠进一步明确，仅在巨噬细胞中引入CYLD-D215A突变即可产生显著保护效应，表明巨噬细胞内CYLD的稳定性是抑制自身免疫性肝炎的关键。

在分子机制层面，研究发现炎症因子TNFα可诱导巨噬细胞中CYLD发生剪切，从而增强巨噬细胞对警报素S100A9的敏感性，促进招募中性粒细胞的趋化因子（CXCL1/2/3）过量表达，进而驱动中性粒细胞浸润并加剧肝损伤。深入探索发现，CYLD通过特异性去除MEK1/2蛋白的K63多聚泛素链，削弱MEK1/2与上游RAF激酶的相互作用，从而抑制MEK1/2的磷酸化激活及其下游炎性基因表达。同时，研究鉴定出E3泛素连接酶TRIM25与CYLD协同调控MEK1/2的泛素化修饰。应用MEK1/2抑制剂可显著减轻EAH小鼠的肝脏炎症和损伤，进一步验证了该信号轴在疾病进展中的核心作用。

综上，该研究首次系统揭示了CYLD蛋白剪切在自身免疫性肝炎中的致病作用机制，提出了“CYLD剪切—MEK1/2激活—炎症趋化因子过量产生”的全新调控轴线，不仅深化了对免疫介导性肝脏炎症发生机制的认识，也为靶向CYLD稳定性及MEK信号通路的创新治疗策略提供了重要理论依据。

中国科学院上海营养与健康研究所博士研究生刘涵，北京大学生命科学学院博士研究生苏晨为该论文共同第一作者。中国科学院上海营养与健康研究所章海兵研究员，李明副研究员为该论文的共同通讯作者。该工作得到了中国科学院上海营养与健康研究所李于研究员、李虹研究员等的大力支持。该工作得到了科技部国家重点研发计划项目、国家自然科学基金项目、上海市市级科技重大专项项目等的资助，以及中国科学院上海营养与健康研究所所级公共技术中心分析测试技术平台、实验动物技术平台的支持。

图：CYLD-MEK1/2轴调控自身免疫性肝炎的机制示意图

推送单元：章海兵研究组、科技规划与任务处